一. 缩略语简介
1、 CFDA 中国国家食品药品监督管理总局
2、WHO 世界卫生组织
3、EU 欧洲联盟（欧盟）
4、EMEA 欧洲药品管理局
5、ISO 国际标准化组织
6、ISPE 国际制药工程协会
7、ICH 国际人用药品注册和医药技术协调会议
8、PIC/S 药品检查合作计划（药品检查协会）
9、FDA 美国食品药品监督管理局
10、NEBB 美国国家环境平衡局
11、IEST 美国环境科学与技术协会
12、AHU 组合式空调机组
13、HVAC 供热通风与空调系统
14、FFU 风机处理单元
二. 参考文件
1、2010年版GMP
2、欧盟药品法规第4卷GMP（人用和兽用药品）
3、欧盟GMP的附录1-无菌药品的生产，2003版
4、欧盟GMP的附录11-计算机化系统增补指南
5、欧盟GMP的附录15-验证和确认
6、FDA 联邦法规第21篇第210部分，有关药品生产、加工、包装和贮存的CGMP总则
7、FDA 联邦法规第21篇第211部分，成品药的现行生产质量管理规范
8、FDA 联邦法规第21篇第11部分，电子记录和电子签名
9、FDA 无菌工艺的无菌药品生产的指南，2004年9月
10、NEBB 洁净室认证测试程序性标准 2009年 第三版
11、ISPE 新建和改造的工厂制药工程指南，第1卷-化学原料药工厂，1997年11月
12、ISPE 新建和改造的工厂制药工程指南，第3卷-无菌生产设施，第2版，2011年9月
13、ICH Q7a：活性药物成分的生产质量管理规范
14、PIC/S P1009-1公用设施的检查
15、ISO14644、GB/T 25915-2010（ISO14644:1999）洁净室及相关受控环境
ISO14644-1:2015已发布：空气洁净度等级（2015-12-15）
GB/T25915.1-2010(ISO14644-1:1999)空气洁净度等级
GB/T25915.2-2010(ISO14644-2:2000) 检测与监测技术条件
GB/T25915.3-2010 (ISO14644-3:2005)检测方法
16、GB 50073-2001洁净厂房设计规范
17、GB 50457-2008医药工业洁净厂房设计规范
18、GB 50591-2010洁净室施工及验收规范
19、GB51110-2015 洁净厂房施工及质量验收规范（2016-2-1实施）
20、GB 50019-2003采暖通风与空气调节设计规范
21、GB 50243-2002通风与空调工程施工质量验收规范
22、GB 14925-2010实验动物环境及设施
23、GB/T14294-2008 组合式空调机组
24、GB/T19232-2003 风机盘管机组
25、GB/T16292-2010 医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法
26、GB/T16293-2010医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法
27、GB/T16294-2010医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法
三. 法规要求
1、GMP第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：
（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；
（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；
（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；
（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；
（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；
（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。
2、GMP 第四十八条 应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。
洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。
口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。
3、GMP-无菌药品附录第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
4、GMP-无菌药品附录第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：
A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。注：A级单向流应测试风速（对单向流品质做细致确认时，还应做风速不均匀度，应不大于0.25）、气流流型（气流组织）。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。注：密闭、隔离器。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：
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洁净度级别
|
悬浮粒子最大允许数/立方米
|
|
静态
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动态(3)
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≥0.5μm
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≥5.0μm(2)
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≥0.5μm
|
≥5.0μm
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A级(1)
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3520
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20
|
3520
|
20
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B级
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3520
|
29
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352000
|
2900
|
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C级
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352000
|
2900
|
3520000
|
29000
|
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D级
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3520000
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29000
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不作规定
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不作规定
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注：
（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。
（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。
（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。
